Op 10 mei 1940 vielen Duitse troepen Nederland binnen. De Nederlandse genie blies rondom Nijmegen alle bruggen over de Waal en het Maas-Waalkanaal op. De eerste vier jaar verliepen hier in betrekkelijke rust. Op 22 februari 1944, rond half twee in de middag, werd Nijmegen echter opgeschrikt door een bombardement, uitgevoerd door Amerikaanse bommenwerpers. Nooit in haar 2000 jaar lange historie was de stad zo getroffen als toen. Vrijwel de gehele binnenstad veranderde in enkele ogenblikken in een ruïne. Zo’n 800 mensen vonden hierbij de dood. Hoe de ramp precies heeft kunnen gebeuren, is nog steeds niet helemaal duidelijk. Waarschijnlijk vormde het spoorwegemplacement nabij het station een gelegenheidsdoel voor de Amerikaanse piloten, die op terugreis waren van een mislukte missie naar de vliegtuigfabrieken in het Duitse Gotha. Door een verkeerde inschatting van de eerste bommenwerper zouden de bommen het stadscentrum hebben getroffen, waarna volgende bommenwerpers de binnenstad als doel hadden geïnterpreteerd.

Op 17 september 1944 begint operatie Market Garden. Amerikaanse en Britse soldaten proberen Nijmegen en andere Zuid-Nederlandse steden te bevrijden. Nijmegen wordt echter fel verdedigd door de bezetters, en wanneer deze zich teveel in het nauw gedreven voelen, verlaten ze de stad. Daarbij wordt een deel van de binnenstad dat nog overeind stond, alsnog in brand gestoken. Onder de slachtoffers ook het stadhuis.
Op 20 september weten de geallieerden de bruggen over de Waal te veroveren. Nijmegen blijft echter nog een halfjaar onder Duits vuur liggen. Op 17 maart 1945 ontplofte de laatste granaat. Na de bevrijding kan de trieste balans worden opgemaakt: 2.200 doden, 10.000 gewonden, 5.000 woningen en 500 winkels zijn totaal verwoest, 12.000 mensen zijn dakloos.